肿瘤学领域在 70 余年的细胞毒性药物研发中，一直秉持的观念是药物剂量越大，抗肿瘤活性越强。传统化疗药物是通过抑制肿瘤细胞的 DNA 合成或者破坏 DNA 结构来达到杀灭作用，这种机制一定程度上取决于药物浓度，浓度越高，剂量越大，对肿瘤抑制作用越强。

　　但靶向疗法的情况并非如此，此类药物的抗肿瘤活性在超过一定剂量后不再增强，而药物毒性却会增加。

　　肿瘤靶向药物，是针对特定分子靶点研制的、具有靶点特异性的抗肿瘤药物。这些药物靶点与肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常有关。靶向药物通过攻击这些特定的靶点，可抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，遏制肿瘤的生长与转移。

　　肿瘤靶向治疗，我们形象地称之为「打靶」。当靶点处于饱和状态后，增加药物剂量就起不到任何作用。肺癌常用靶向药酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、克唑替尼、奥西替尼等），其阴阳舒筋丹价格 作用正是抑制细胞内的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进其凋亡。

　　实际临床工作中，会遇到部分肺癌患者服用靶向药一段时间后发现效果欠佳。这其中部分患者会积极求医，咨询治疗方案；而部分患者则自行加大靶向药剂量，以期达到控制肿瘤的目的。那么，肺癌靶向药到底能不能加量服用？

　　一

　　了解几个药理学概念

　　1、IC50：是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。在凋亡方面，可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡 50%，该浓度称为 50% 抑制浓度。IC50 值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低。

　　2、最小有效剂量：指药物作用于机体，使机体出现有效作用或出现药理效应的最小剂量。

　　3、最大耐受剂量：指在药物急性毒性实验中，药物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可能出现死亡。

　　临床用药时，一般都遵循药物量效关系，靶向药亦如此。

　　当用药后的血药浓度明显高于 IC50 的时候，治疗效果往往就很好；

　　而常规用药的血药浓度在 IC50 附近，这时如果没有达到最大耐受剂量，那么加量就可能可行；

　　如果最大耐受剂量的服用药物，血药浓度仍远低于 IC50，这时候加大药物剂量只会增加药物副作用，而不会提升治疗的有效性。

　　二

　　靶向药研发情形

　　靶向药的研发与其他疾病领域药物的研发情形不同。

　　在其他疾病领域，最初的剂量范围探索研究完成之后，通常会在随机试验中评估药物的几种剂量，以确定剂量与疗效和安全性之间的关联，并为药物的进一步研发和最终注册提供剂量选择信息。

　　然而，肿瘤药物的申办方常在加急时间表下工作，并且必须对选择较小剂量后的以下两方面做出权衡：一方面是可能发生疗效丧失，另一方面是预期会出现的毒性作用减少。

　　因为证明疗效往往是肿瘤药物获批过程中的最大障碍，因此申办方倾向于在注册试验中选择较大剂量。如果剂量优化试验推迟至药物获得批准之后，则上市后试验可能纳入与注册试验不同的患者，并且使用不同的疗效终点。

　　目前的默认决策是选择已评估过的最大剂量，这样做是因为人们希望可选方案有限的患者可以快速获得抗肿瘤药物，也是因为人们认为药物剂量越大则治疗活性越强。

　　目前的一般做法是向人数很少的几个患者队列分配递增剂量，并评估重度或危及生命的剂量限制性毒性，从而可以在一个治疗周期中确定最大耐受剂量。

　　三

　　增加靶向药服用剂量的探索

　　2014 年荷兰的 J.L.Kuiper 教授报道，在厄洛替尼常规剂量（150 mg，每天一次）单药治疗耐药的晚期肺癌患者中，尝试高剂量冲击治疗（最高剂量尝试到 1500 mg 一次，提高 10 倍）。

　　11 名患者接受了这样的探索性的治疗，结果只有 1 人有效，中位无疾病进展生存期只有 1.6 个月，这一早期探索以失败告终。

　　四

　　增加靶向药剂量的阳性结果研究

　　1.

　　2020 年 2 月 14 日，由北京首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授团队完成的埃克替尼加量用于治疗 EGFR 21 外显子 L858R 突变（21-L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期临床研究（INCREASE 研究）成果在国际著名肿瘤学期刊Clinical Cancer Research在线发表。

　　研究成果提示高剂量埃克替尼可以有效改善 NSCLC 患者 21-L858R 突变的 mPFS 和 ORR，且具有可接受的耐受性，可以成为一种新的治疗选择。

　　253 名晚期 EGFR 突变肺癌患者入组，86 名 L858R 突变的病人接受常规剂量的埃克替尼治疗，另外 90 名 L858R 突变的病人接受剂量加倍的埃克替尼治疗，另外还有 77 名 19 缺失突变的病人接受常规剂量的埃克替尼治疗。

　　结果显示：三组的中位无疾病进展生存期分别为 9.2 个月、12.9 个月和 12.5 个月。也就是说，接受常规剂量治疗的 L858R 突变的病人的生存期短于 19 缺失的病人，但是接受加倍剂量治疗的 L858R 突变的病人生存期可以媲美 19 缺失的病人。三组的有效率也是类似的规律，分别是 48%、73% 和 75%。

　　不良事件方面，皮疹、腹泻和转氨酶水平升高在所有组仍是最常见的，其中大多数为 1/2 级且可控。

　　2.

　　2020 年 ASCO 会议上公布了BLOOM 研究的具体数据，BLOOM 研究共纳入 41 例有 EGFR19 外显子缺失或 L858R 突变，脑脊液细胞学确诊的软脑膜转移，≥1 个软脑膜转移病灶可经 MRI 评估，EGFR 靶向药物治疗失败，ECOG 评分 0-2 分的 NSCLC 患者，他们每天接受 160 mg 奥希替尼（双倍剂量）的治疗。

　　结果显示，脑膜转移患者的客观缓解率达到了 62%（95% CI ，45%-78%），其中有 12 位患者的脑膜转移症状评估达到了 CR 标准（完全缓解），11 位达到了 PR 标准（部分缓解）。

　　整体中位 PFS 为8.6个月，中位 OS 为11个月。84%（26/31）的患者非脑部病灶缩小，平均缩小了 36%；28%（11/40）的患者确认脑脊液肿瘤细胞已经完全清除。

　　在安全性方面，奥希替尼 160 mg 并未表现出与其他奥希替尼研究的差异，患者的总体耐受性良好。BLOOM 研究结果提示加量至 160 mg 使用奥希替尼的确对于脑膜转移患者有一定的治疗效果，且安全性良好。

　　3.

　　2020 年 ASCO 会议上公布的另一项关于加倍剂量使用奥希替尼的研究。ECOG-ACRIN 5162 研究共纳入 21 个确认的晚期 EGFR20ins 突变的 NSCLC 患者，每人接受每日奥希替尼 160 mg 治疗直到疾病进展。

　　结果显示，在 20 例合格的患者，最佳的反应为 4 例患者达到疾病部分缓解 PR，1 例患者达到疾病完全缓解 CR，确认的疾病客观缓解率 ORR 为 25%，12 例（60%）患者疾病稳定，疾病控制率达到 85%。

　　中位 PFS 为9.7个月，中位反应时间为5.7个月。安全性方面同样与其他奥希替尼研究结果保持一致，并未出现明显的不良反应增加的情况。ECOG-ACRIN 5162 研究提示双倍剂量的奥希替尼对于 EGFE 20ins 突变也有一定的治疗效果，且安全性可控。

　　4.

　　另一项关于布格替尼加量使用的研究同样得出阳性结果。这项研究的对象是晚期 ALK 融合基因突变的肺腺癌患者，患者使用新一代 ALK 靶向药物后出现了病情进展，分为三组：

　　A 组：患者使用任何第二代 ALK 靶向药物后出现了病情进展；

　　B 组：患者使用第二代靶向药阿来替尼后，出现了病情进展；

　　C 组：患者使用标准剂量（90 mg）的布格替尼之后，出现了病情进展。

　　三组患者先每天使用 90 mg 的布格替尼，一周后，A 组和 B 组的患者增加到每天 180 mg，C 组患者则增加到 240 mg。主要研究终点为治疗的客观缓解率（ORR）。

　　2017 年 3 月到 2020 年 6 月期间，一共有 32 名患者接受了治疗，中位年龄 55 岁，患者多数接受了两次以上的 ALK 靶向药物的治疗。其中 A 组 27 名，B 组 4 名，C 组 4 名，三组患者的治疗应答率分别是 33%、25% 和 0%。

　　研究结果显示，如果布格替尼之外的靶向药物耐药之后，加量使用布格替尼会出现比较不错的疗效；但是如果布格替尼耐药了，再次加量使用布格替尼则获益不大；建议进行基因检测，以明确可能的耐药原因，为后面的对症治疗提供治疗思路和依据。但由于入组的病例太少，这个结果只能做为参考。

　　五

　　肺癌常见靶向药用药剂量建议

　　1、吉非替尼或 埃克替尼

　　对于 EGFR 敏感突变，吉非替尼 250 mg/1 次/天是最小有效剂量，埃克替尼 125 mg/3 次/天，略高于最小有效剂量，二者的常规使用量都是最大耐受剂量的 1/3。

　　因此，当出现继发耐药的时候，加量是相对安全的，但是未必合理，只有两种情况下可以考虑：

　　（1） 阴阳舒筋丹价格功效 EGFR 敏感型突变，尤其是 L858R 突变的继发 「 缓慢耐药 」， 二者都可以考虑加量，不过对比加单药化疗、加贝伐珠单抗、维持不变，哪一个更好仍然值得详细考虑和探究。

　　（2） L858R 突变的埃克替尼治疗明确进展耐药，如果肿瘤没有爆发进展到威胁中枢神经或者引发骨折风险，可考虑加量。

　　2、厄洛替尼

　　对于 EGFR 敏感突变，若厄洛替尼治疗继发耐药，不要自行对厄洛替尼加量，因为厄洛替尼 150 mg/1 次/天的剂量已经是最大耐受剂量了，加量就有因严重毒副作用致死的风险。

　　3、阿法替尼或 达可替尼

　　对于 EGFR 敏感突变，阿法替尼或达可替尼治疗继发耐药，两个药物其实都有多个剂量选择，2020 年的一项研究结果提示，如果是小剂量二代药使用过程中出现耐药，加量至最大耐受剂量是可选择的有效方法之一。原则是没有爆发进展到威胁中枢神经或者引发骨折风险。

　　4、奥希替尼

　　对于 EGFR 敏感突变（或加 T790M 突变），奥希替尼治疗继发耐药时，不同于一代靶向药，奥希替尼既非最小有效剂量，也非最大耐受剂量，不过相对来说，已经接近最大耐受剂量；也不同于二代靶向药，奥希替尼没有多个剂量阶梯，只有 80 mg/1 次/天的一个常规用药档位。

　　根据2020 年 ASCO 公布的两项研究结果（BLOOM 研究和 ECOG-ACRIN 5162 研究），只有出现脑膜转移并且脑脊液基因检测证实有 EGFR 敏感型突变，或者是晚期 EGFR20ins 突变的 NSCLC 患者，此时的奥希替尼加量（160 mg/1 次/天）较为合理。

　　对于脑膜转移患者，厄洛替尼联合贝伐珠单抗也是一个优势选择；如果脑脊液查到 T790M 突变，奥希替尼加量就是最佳选择。对于晚期 EGFR20ins 突变的患者，若存在奥希替尼耐药，也可以尝试 Amivantamab（JNJ-6372）或 Mobocertinib 阴阳舒筋丹北京电话 (TAK-788) 等新型靶向药。

　　六

　　口服靶向药需要关注的问题

　　1、关注药物敏感性：药物的敏感性是决定药物能否加量使用首要也是最关键的因素。如果药物已经耐药，不再敏感了，用再多剂量也无济于事。

　　2、关注加量使用的疗效：患者需要关注服用药物的常规剂量及最大耐受剂量，并关注加量使用的疗效。在疾病进展（或耐药）后，及时就诊，咨询专科医生。

　　3、关注药物的量效关系：药物的用量与其能发挥的最大功效并不是一个线性的关系，也就是说不是吃的越多效果就越好。当剂量到达一定量时不仅疗效没法增加，不良反应还会显著增加。

　　4、关注不良反应：随着药物剂量的增加，副作用往往也会增加；部分靶向药在增加剂量后只会增加副作用的发生而不会增强药物疗效。患者在加量使用药物之前需要先了解药物的最大耐受剂量及剂量限制性毒性，综合这些信息来判定是否可以进行加量使用。

　　本文仅供医疗卫生等专业人士参考

　　策划：GoEun，梅浙

　　参考文献

　　1.JL Kuiper, D A M Heideman, E Thunnissen, et al. High-dose, weekly erlotinib isnot an effective treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer-patientswith acquired extracranial progressive disease on standard dose erlotinib. Eur J Cancer, 2014, 50(7): 1399-1401.

　　2.X Li, L Zhang, D Jiang, et al. Routine-Dose and High-Dose Icotinib in Patientswith Advanced Non-Small Cell Lung 阴阳舒筋丹副作用大吗Cancer Harboring EGFR Exon 21-L858R Mutation:the Randomized, Phase II, INCREASE Trial. Clinical Cancer Research, 2020, 26(13): clincanres. 3064.

　　3.Shah M, Rahman A, Theoret MR, et al. The drug-dosing conundrum in oncology - when less is more. N Engl J Med, 2021, 385: 1445-1447.

　　4.Tes A, Xw B, Rcd C, et al. Short communication: The activity of brigatinib in patients with disease progression after next generation anaplastic lymphoma tyrosine kinase inhibitors and an exploratory analysis of circulating tumor DNA. 2022.

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